Когда слабость — болезнь: миастения гравис

Сонливый вид, грустное выражение лица — по этим внешним признакам мы обычно понимаем, что человек устал. Хороший сон плюс пара дней полноценного отдыха — всё, что нужно для возвращения к активной жизни и цветущему виду. Но это работает не всегда. В редких случаях причиной усталости, слабости и выражения грусти на лице может стать миастения. Разбираемся, что это за болезнь, опасна ли она и можно ли её лечить.

Миастения гравис (МГ) — относительно редкое приобретённое аутоиммунное заболевание, вызванное опосредованной антителами блокадой нервно-мышечной передачи, которая приводит к слабости скелетных мышц и быстрой мышечной усталости.

МГ может возникнуть в любом возрасте, часто имеет бимодальный пик заболеваемости:

• 2−3-я декада жизни у женщин (то есть до 40 лет);
• 6−7-я — у мужчин (пожилой возраст).

Встречаются редкие неонатальные формы: транзиторная (вследствие трансплацентарного прохождения антител к рецепторам ацетилхолина (AChR-Ab/АХР-антител)), врождённая (из-за генетических мутаций). Но примерно 80−90% случаев МГ обусловлены образованием АХР-антител собственными B-лимфоцитами человека в течение его жизни. Поэтому заболевание считается одновременно аутоиммунным и приобретённым. Причина, по которой вырабатываются эти аутоантитела, неизвестна.

Большинство пациентов с МГ, вторичной по отношению к АХР-антителам, имеют признаки аномалий тимуса. Вилочковая железа (или тимус) представляет собой двудольный лимфоидный орган, важный для развития Т-лимфоцитов (Т-клеток), который расположен в передне-верхнем пространстве грудной клетки (средостение).

Незрелые Т-клетки мигрируют в тимус из костного мозга для созревания. Во время этого процесса происходит положительный и отрицательный отбор. Нужно, чтобы остались только те Т-лимфоциты, которые научились отличать свои собственные клетки от чужеродных, а Т-клетки с высокой аутореактивностью (т. е. неадекватной реакцией на аутоантигены) были элиминированы (удалены). Считается, что эти механизмы играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний. При миастении у 10−15% больных имеется тимома (редкая доброкачественная опухоль вилочковой железы), а до 85% — гиперплазия тимуса. Эти состояния мешают правильному отбору Т-клеток. Интересно, что если МГ проявилась по причине неправильного функционирования тимуса, она может регрессировать после удаления вилочковой железы.

Миоидные клетки, расположенные в тимусе, напоминают миоциты (клетки скелетных мышц), даже обладают рецептором ацетилхолина (АХ). Считается, что они играют центральную роль в развитии аутоиммунитета к рецепторам АХ. По этим причинам исследование аномалий тимуса имеет решающее значение, многим пациентам предлагают хирургическое удаление железы в качестве одного из способов лечения.

В развитии МГ есть несколько генетических факторов, включая человеческие лейкоцитарные антигены (HLA) HLA-B8/DRw3/DQw2, которые участвуют в презентации антигена (процесс предъявления T-лимфоциту фрагмента антигена для запуска T-клеточного ответа). Ещё миастения иногда связана с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, или экстратимическими опухолями, например, мелкоклеточным раком лёгкого, болезнью Ходжкина. Гипертиреоз присутствует у 3−8% пациентов, имея особую связь с глазной миастенией.
Различные препараты могут индуцировать (запускать) или усугублять симптомы МГ:

• антибиотики (например, аминогликозиды, полимиксины, ципрофлоксацин, эритромицин, ампициллин);
• пеницилламин — может вызвать истинную миастению с повышенными титрами антител к AChR, наблюдаемыми в 90% случаев (слабость будет лёгкая, полное выздоровление достигается через недели или месяц после отмены препарата);
• блокаторы бета-адренорецепторов (пропранолол/окспренолол);
• литий, магний;
• прокаинамид, верапамил, хинидин, хлорохин, преднизолон;
• тимолол (местный бета-блокатор, применяемый при глаукоме);
• антихолинергические средства (например, тригексифенидил);
• нервно-мышечные блокаторы (векуроний, кураре);
• нитрофурантоин (отмена лекарства приводит к полному выздоровлению);
• препараты для иммунотерапии рака.

Повышенная чувствительность к чужеродному антигену, обладающему перекрёстной реактивностью с никотиновым рецептором АХ, была предложена учёными в качестве причины МГ, но запускающий антиген ещё не идентифицирован.

Есть несколько способов классификации этой болезни, которые основываются на клинических особенностях, наличии антител, аномалии тимуса или возрасте начала заболевания. МГ принято делить на подтипы, от которых зависит как выбор тактики лечения, так и прогноз заболевания.
Клинические формы миастении гравис:

• Генерализованная: может поражать многочисленные группы мышц, включая шею, бульбарные мышцы, конечности, органы дыхания, глаза. До 90% серопозитивных.
• Глазная: слабость, ограниченная экстраокулярными мышцами век. Только 50% серопозитивных.

Миастения с разными подтипами антител:

• к AChR (80−90% случаев);
• к MuSK (~4%);
• к LRP4 (~2%);
• серонегативная миастения (пациенты, у которых нет антител к AChR, MuSK или LRP4).

Подтипы МГ по аномалии тимуса:

• норма;
• тимома (10−15% пациентов);
• гиперплазия;
• атрофия.

Возраст начала заболевания (появление первых симптомов):

• неонатальный;
• подростковый (до 18 лет включительно);
• раннее начало (<50 лет);
• поздняя манифестация (≥ 50 лет).

Клиническая классификация MGFA (Американский фонд миастении гравис) делит МГ на пять основных классов, а также несколько подклассов по выраженности симптомов, степени тяжести мышечной слабости, объёму вовлечённых мышц. Где класс I — любая слабость глазных мышц (может быть слабость закрытия глаз), но вся остальная мышечная сила в норме, а класс V — определяется необходимостью интубации с искусственной вентиляцией лёгких (или без ИВЛ).

Отличительный признак миастении, как глазной, так и генерализованной, — флуктуирующая (изменчивая/колеблющаяся) слабость скелетных мышц. Это обычно проявляется утомляемостью с выраженной мышечной слабостью. Симптомы обычно ухудшаются в конце дня или после физической нагрузки. По мере прогрессирования состояния могут отсутствовать периоды нормальной мышечной функции.

Глазная миастения (более 50% пациентов имеют такие симптомы):

• Диплопия: двоение в глазах. Должно улучшиться при закрытии или окклюзии одного глаза.
• Птоз: опущение верхнего века. Бывает асимметричным/флуктуирующим. Может усиливаться при длительном взгляде вверх.
• Слабые движения глаз: необычный паттерн слабости, который не связан с одним нервом или мышцей (помогает отличить его от паралича черепных нервов).
• Сохранение размера зрачков: нет признаков аномально маленьких или больших зрачков и реакции на свет.

Примерно у 50% пациентов с глазной формой генерализованное заболевание развивается в течение двух лет после появления первых симптомов. До 25% больных будут иметь только глазные симптомы на протяжении всего течения болезни.

Генерализованная миастения проявляется поражением следующих мышечных групп:

• Бульбарные (язык, глотка) мышцы: трудности с жеванием, иногда наблюдается слабость смыкания челюстей, дизартрия, дисфагия.
• Мышцы лица: невыразительное лицо. Грустная улыбка или классическая «миастеническая ухмылка» (средняя часть губы поднимается, но внешние уголки рта не двигаются).
• Мышцы шеи: чаще поражены мышцы-разгибатели/сгибатели. К концу дня может развиться «синдром свисающей головы».
• Мышцы конечностей: слабость проксимальных мышц, поэтому затруднено поднимание рук, подъём по лестнице или вставание. Руки обычно страдают больше, чем ноги.
• Дыхательные мышцы: самое серьёзное проявление. Может привести к дыхательной недостаточности, что опасно для жизни, проявляющейся миастеническим кризом.

Провоцирующие обострение или утяжеление течения болезни факторы:

• жаркая погода;
• оперативное вмешательство;
• иммунизация;
• эмоциональный стресс;
• менструация;
• интеркуррентное (случайно присоединившееся) заболевание (например, вирусная инфекция);
• снижение иммуносупрессии;
• беременность, послеродовой период;
• обострение хронических заболеваний (сердечных, почечных, аутоиммунных, др.);
• лекарства (например, аминогликозиды, ципрофлоксацин, телитромицин, клиндамицин, высокие дозы преднизолона, др.).

Диагноз основывается на клинических признаках, серологических исследованиях. Мышечная слабость с утомляемостью, а также наличие AChR-Ab обычно достаточны для подтверждения диагноза МГ и рассмотрения вопроса о лечении. Все люди с подозрением на миастению должны быть направлены к неврологу для дальнейшего обследования и начала терапии. Пациенты с тяжёлыми симптомами или опасениями по поводу развития миастенического криза нуждаются в срочной госпитализации.
Для диагностики МГ использую серологические анализы:

• AChR-Ab: 90% генерализованной, 50% глазной миастении. Высокая специфичность (~99%). В редких случаях наблюдаются ложноположительные результаты у пациента с тимомой без МГ.
• MuSK/LRP4: проводится, если AChR-Abs отрицательный. Типичный клинический фенотип.
• Прочие: множественные антитела к дифференцированным компонентам скелетных мышц (антитела к поперечно-полосатым мышцам).

Другие исследования:

• Простые рентгенограммы грудной клетки помогут идентифицировать тимому.
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки важна для выявления или исключения тимомы/увеличения тимуса.
• При строго глазной МГ магнитно-резонансная томография головного мозга/орбиты полезна для оценки объёмных образований, сдавливающих черепные нервы, или поражения ствола мозга, которое может маскироваться под глазную форму МГ.
• Электродиагностические исследования (повторяющаяся стимуляция нервов и электромиография отдельных волокон).

Все пациенты с подозрением на миастению должны проходить исследования функции щитовидной железы. Другие тесты, включая ревматологический скрининг (например, ANA, ENA, CCP, RF), назначаются по клиническим показаниям.

Существует множество вариантов лечения МГ, которые зависят от клинического подтипа (глазной или генерализованный), от того, реагируют ли пациенты на терапию, был ли у них миастенический криз или есть ли риск его развития. Общие варианты лечения включают симптоматическую и иммуномодулирующую терапию. Госпитализация показана пациентам с миастеническим кризисом или с риском его возникновения.
Люди с признаками тимомы направляются к торакальному хирургу для рассмотрения вопроса о тимэктомии. Эта операция улучшает состояние при миастении и даже вызывает ремиссию/снижает потребность или, возможно, устраняет необходимость в преднизолоне или других иммунодепрессантах. Удаление вилочковой железы также может быть рассмотрено у больных без тимомы в возрасте <45 лет и с положительными антителами к AChR.
Все эти меры обычно помогают просто держать симптомы под контролем. Очень редко миастения проходит сама по себе.

Учитывая современное лечение, которое сочетает в себе ингибиторы холинэстеразы, иммунодепрессанты, плазмаферез, иммунотерапию и поддерживающую терапию в условиях отделения интенсивной терапии (при необходимости), большинство пациентов с миастенией имеют почти нормальную продолжительность жизни. Смертность сейчас составляет 3−4%. Хотя раньше летальность достигала 40%.
В начале заболевания обычно наблюдается перемежающееся снижение мышечной силы с длительными периодами (часы/дни/недели) без симптомов. По мере прогрессирования болезни проявления могут ухудшаться и становиться более стойкими. Клинические признаки обычно достигают пика в течение трёх лет после начала заболевания. Если миастению не лечить, мышечная слабость может вызвать аспирацию, увеличение числа случаев пневмонии, травм и даже дыхательную недостаточность. Лекарства, используемые для контроля заболевания, нередко вызывают побочные эффекты.
Сегодня единственное опасное состояние при МГ возникает, когда болезнь затрагивает дыхательные мышцы. Ситуация может стать настолько серьезной, что потребуется вспомогательная вентиляция лёгких. Те, кто пережил первые три года болезни, обычно достигают устойчивого состояния (без значительных ухудшений) или улучшения.